问题卡博替尼如何在晚期肝癌治疗中发挥作用？临床疗效如何？

作用机制

卡博替尼(Cabozantinib)作为一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够强效地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和肝细胞生长因子受体(MET)。转染期问重排基因(RET)、生长停滞特异性基因6(GAS6)、干细胞生长因子受体(c—KIT)等靶点介导的信号通路的失调与肿瘤血管的生成和肿瘤的发生、增殖和转移及肿瘤环境的维持存在相关性，抑制这些靶点可以抑制阻止下游信号转导，使肿瘤细胞凋亡。目前卡博替尼已被FDA批准用于晚期肝癌的二线治疗，也可用于治疗甲状腺髓样癌。

在临床试验中治疗晚期肝癌的疗效

II期临床试验

VERSLYPE等人报道了一项纳入41例晚期HCC的Ⅱ期临床研究，患者每日口服卡博替尼100mg，在治疗12周后，其中5%的患者得到部分缓解(PR)，78%患者疾病稳定(SD)，所有患者的中位无进展生存期(mPFS)为4.4个月，而中位总生存期(mOS)甚至高达15.1个月。其中既往接受索拉非尼治疗组(n=21)的mPFS为5.2个月，未接受索拉非尼治疗组(n=20)的mPFS仅为4.2个月。最常见的3-4级不良反应为腹泻(17%)、手足综合征(15%)和血小板减少(10%)。

值得注意的是，虽然卡博替尼和瑞戈非尼在OS、ORR和PFS上基本一致，但卡博替尼的手足皮肤反应、腹泻等特异性不良反应作用较瑞格非尼更为常见，这表明卡博替尼的毒性稍高于瑞戈非尼。

III期临床试验

CELESTIAL是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，纳入了707例既往接受过索拉非尼一线或二线系统治疗后疾病进展患者，随机接受卡博替尼60 mg/d或安慰剂治疗，结果显示，卡博替尼组和安慰剂组的中位总生存期(mOS)分别为10.2个月和8.0个月，且卡博替尼组患者的中位无进展生存期(mPFS)为5.2个月远优于安慰剂组的1.9个月，客观缓解率(ORR)分别为4%和<1%，疾病控制率(DCR)分别为64%和33%，且死亡风险降低24%。这证实卡博替尼相较于安慰剂，用于HCC的二线或三线治疗，改善了患者的OS与PFS。

用于晚期肝癌可减缓肝癌进展和增强疗效

卡博替尼可用于晚期肝癌的二线治疗，在II期试验中，既往接受索拉非尼治疗组中位无进展生存期为5.2个月，相较于未接受索拉非尼治疗的患者明显增加。CELESTIAL研究表明，卡博替尼组患者的中位总生存期为10.2个月，且中位无进展生存期为5.2个月，客观缓解率和疾病控制率分别达到4%和64%，死亡风险甚至降低24%。以上两个研究证实，卡博替尼可成为减缓肝癌进展和改善肝癌治疗效果的重要治疗举措。