塞尔帕替尼（Selpercatinib）口服胶囊 (规格 40、80 mg) 于2020 年 5 月 8 日获美国食品药品监督管理局（FDA ）批准上市，塞尔帕替尼成为全球首个获批上市的选择性 RET 抑制剂，临床用于治疗：(1) 转移性 RET 融合阳性的非小细胞肺癌（ NSCLC ）成人患者 ；(2)需要系统治疗的晚期或转移性 RET 突变甲状腺髓样癌（ MTC ）的成人和 12 岁及以上儿童患者 ；(3) 需要系统治疗并且是放射性碘难治的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌的成人和 12 岁及以上儿童患者。本文结合临床试验重点介绍塞尔帕替尼治疗非小细胞肺癌的疗效。
试验设计
在一项多中心、开放标签、多队列临床试验(LIBRETTO-001, NCT03157128)纳入的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，评估了塞尔帕替尼的疗效。该研究纳入了铂化疗后进展的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者，以及未接受过全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者。RET基因改变的鉴定可在当地实验室使用下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)进行前瞻性确定。成人患者口服塞尔帕替尼 160 mg，每日2次，直到不可接受的毒性或疾病进展;纳入剂量递增阶段的患者被允许每日两次将剂量调整到160 mg。根据RECIST，主要疗效指标为总有效率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由独立盲法评审委员会(BIRC)确定。
试验结果
化疗后进展的RET融合阳性非小细胞肺癌
对纳入研究的105例既往接受过铂化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者的疗效进行了评估。患者中位年龄61岁(范围:23 ~ 81岁);59%是女性;其中52%为白人，38%为亚裔，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。98%的患者有转移性疾病，90%的患者使用NGS检测到RET融合(81.9%的肿瘤样本;7.6%为血液或血浆)。结果显示，塞尔帕替尼组的总有效率为64%，完全缓解占1.9%，部分缓解占62%。缓解持续时间为17.5个月。对于58例接受抗pd -1或抗pd - L1治疗的患者，无论是先后还是同时接受铂化疗，探索性亚组分析的总有效率（ORR）为66% (95% CI: 52%， 78%)。 在105例RET融合阳性的NSCLC患者中，根据BIRC评估，11例基线时中枢神经系统（CNS）转移可测量。在研究开始前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。在这11例患者中，有10例颅内病变发生反应;所有应答者的缓解持续时间（DOR）均≥6个月。
未接受过治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌
对纳入研究的39例未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者的疗效进行了评估。中位年龄61岁(23 ~ 86岁);56%是女性;72%是白人，18%是亚洲人，8%是黑人。所有患者(100%)ECOG表现状态为0-1，所有患者(100%)有转移性疾病。92%的患者使用NGS检测到RET融合(69%为肿瘤样本;23%用血液)，8%用FISH。结果显示塞尔帕替尼总有效率为85%。
综上所述，临床试验显示塞尔帕替尼可有效治疗RET融合阳性非小细胞肺癌。
美国礼来Lilly 
