第二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达可替尼（dacomitinib）是一种口服、选择性、腺苷三磷酸（ATP）竞争性的人表皮生长因子受体家族［包括 EGFR、人类表皮生长因子受体 1（HER1）、HER2 和 HER4］的不可逆抑制剂。经美国食品药品监督管理局（FDA）批准达可替尼可用于治疗具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，本文结合临床试验对其疗效进行介绍。
试验设计
概述
达可替尼的疗效已在一项随机、多中心、多国、开放标签研究(ARCHER 1050;[NCT01774721])中证实。纳入临床试验的患者要求为不可切除的转移性NSCLC，既往没有转移性疾病或复发性疾病的治疗，且在系统治疗完成后至少12个月无疾病;东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态为0或1;EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变。
分组
患者随机(1:1)分组，达可替尼组接受达可替尼45 mg，口服给药，吉非替尼组每日1次吉非替尼250 mg口服，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。随机分组按地区分层(日本vs中国大陆vs其他东亚vs非东亚)，以及EGFR突变状态(外显子19缺失vs外显子21 L858R替换突变)。主要疗效结果衡量指标是无进展生存期(PFS)，根据RECIST v1.1由独立放射中心(IRC)盲法复查确定。其他疗效指标包括总有效率(ORR)、缓解持续时间(DoR)和总生存期(OS)。
试验结果
共有452例患者随机接受达可替尼(N=227)或吉非替尼(N=225)治疗。人口统计学特征为60%为女性;中位年龄62岁(范围:28 - 87岁)，65岁及以上占40%;23%是白人，77%是亚洲人，不到1%是黑人。预后和肿瘤特征为ECOG表现状态0(30%)或1 (70%);19外显子缺失的占59%，21外显子L858R替代突变的占41%。IIIB期(8%)及IV期(92%);64%的人从不吸烟;1%接受过辅助或新辅助治疗。
结果显示达可替尼组无进展生存期（PFS）显著延长。达可替尼组的中位无进展生存期为14.7个月，吉非替尼组的中位无进展生存期为9.2个月。达可替尼组的总有效率为75%，吉非替尼组的总有效率为72%。达可替尼组的中位缓解持续时间为14.8个月，吉非替尼组的中位缓解持续时间为8.3个月。
图1 无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier曲线
此外，既往研究显示达可替尼总费用为 350 916.6 元，比吉非替尼（108 019.6 元）高 242 897.0 元。达可替尼累计获得质量调整生命年 (QALYs) 为 1.68，相比吉非替尼（0.99）的增量 QALYs 为 0.80。与吉非替尼相比，达可替尼一线治疗 NSCLC 的 计算增量成本效果比（ICER）为 303 033.2 元·QALY-1， 高于支付意愿阈值（212 676 元），从全国平均水平看，达可替尼在目前有赠药的情况下，相比吉非替尼仍然不具有成本效果优势。
综上所述，达可替尼可延长患者无进展生存期，用于治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的转移性非小细胞肺癌效果显著。
美国辉瑞 
