概述
帕博利珠单抗(KEYTRUDA，pembrolizumab)是一种单克隆抗体，属于与程序性死亡受体1（PD-1）或PD配体1（PD-L1）结合的一类药物，可阻断PD-1/PD-L1通路，从而消除对免疫反应的抑制，可能破坏外周耐受并诱发免疫介导的不良反应。在临床使用中最常见且最为严重的的不良反应是免疫介导的不良反应，比如免疫介导性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病（肾上腺功能不全、下垂体炎、甲状腺炎等）、肾功能不全、皮肤不良反应等，具体内容如下。
免疫介导性肺炎
帕博利珠单抗可引起免疫介导的肺炎。先前接受过胸部放射治疗的患者肺炎的发病率较高。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有3.4%（94/2799）发生免疫介导性肺炎，包括致命（0.1%）、4级（0.3%）、3级（0.9%）和2级（1.3%）不良反应。67%（63/94）的肺炎患者需要全身皮质类固醇。肺炎导致1.3%（36）的患者永久停用帕博利珠单抗，0.9%（26）的患者停用帕博利珠单抗。所有被扣留的患者在症状改善后重新启动帕博利珠单抗；其中23%有肺炎复发。94名患者中59%的肺炎缓解。
免疫介导性结肠炎
帕博利珠单抗可引起免疫介导的结肠炎，可能会出现腹泻。据报道，在皮质类固醇难治性免疫介导的疾病患者中，巨细胞病毒（CMV）感染/重新激活结肠炎。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染性检查以排除其他病因。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有1.7%（48/2799）发生免疫介导的结肠炎，包括4级（<0.1%）、3级（1.1%）和2级（0.4%）不良反应。69%（33/48）的结肠炎患者需要全身皮质类固醇。4.2%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。结肠炎导致0.5%（15）的患者永久停用帕博利珠单抗，0.5%（13）的患者停用帕博利珠单抗。所有被扣留的患者在症状改善后重新启动帕博利珠单抗；其中23%有结肠炎复发。48名患者中85%的结肠炎得到缓解
肝毒性与免疫介导性肝炎
帕博利珠单抗单药治疗
帕博利珠单抗可导致免疫介导的肝炎。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有0.7%（19/2799）发生免疫介导的肝炎，包括4级（<0.1%）、3级（0.4%）和2级（0.1%）不良反应。68%（13/19）的肝炎患者需要全身皮质类固醇。11%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。肝炎导致0.2%（6）的患者永久停用帕博利珠单抗，0.3%（9）的患者停用帕博利珠单抗。所有被扣留的患者在症状改善后重新启动帕博利珠单抗；其中，无一例肝炎复发。在19名患者中，79%的肝炎得到缓解。
帕博利珠单抗联合阿西替尼（axitinib、Inlyta）
与单独使用帕博利珠单抗相比，帕博利珠单抗与axitinib联合使用可导致3级和4级ALT和AST升高的频率高于预期。在开始治疗前和整个治疗过程中定期监测肝酶。与单药给药相比，考虑更频繁地监测肝酶。对于肝酶升高，中断帕博利珠单抗和axitinib，并考虑根据需要服用皮质类固醇
帕博利珠单抗和axitinib联合应用后，3级和4级ALT（20%）升高，AST（13%）升高。59%的ALT升高患者接受了全身皮质类固醇治疗。在ALT患者中≥3倍ULN（2-4级，n=116），ALT在94%中降至0-1级。在92名再次接受帕博利珠单抗（n=3）或axitinib（n=34）作为单一药物或两者联合用药（n=55）的患者中，ALT≥在接受帕博利珠单抗治疗的1名患者、接受axitinib治疗的16名患者以及同时接受帕博利珠单抗和axitinib治疗的24名患者中观察到3次ULN。所有ALT复发的患者≥3 ULN随后从事件中恢复。
免疫介导的内分泌疾病
肾上腺功能不全
帕博利珠单抗可导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，开始症状治疗，包括临床指示的激素替代。根据严重程度保留帕博利珠单抗。
下垂体炎
帕博利珠单抗可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可出现与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退。
甲状腺疾病
帕博利珠单抗可导致免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺机能亢进症之后会出现甲状腺功能减退症。根据临床指示，开始甲状腺功能减退的激素替代或甲状腺功能亢进的医疗管理。根据严重程度停止或永久停止使用帕博利珠单抗。
糖尿病
1型糖尿病可出现糖尿病，酮症酸中毒，监测患者的高血糖或其他糖尿病症状和体征。根据临床指示开始胰岛素治疗。根据严重程度保留帕博利珠单抗。接受帕博利珠单抗治疗的患者中，1型糖尿病发生率为0.2%（6/2799）。1型糖尿病导致<0.1%（1）的患者永久性停药，而<0.1%（1）的患者停止使用帕博利珠单抗。所有被扣留的患者在症状改善后重新启动帕博利珠单抗。所有1型糖尿病患者都需要长期胰岛素治疗。
免疫介导性肾炎伴肾功能不全
帕博利珠单抗可引起免疫介导的肾炎。接受帕博利珠单抗治疗的患者中有0.3%（9/2799）发生免疫介导性肾炎，包括4级（<0.1%）、3级（0.1%）和2级（0.1%）不良反应。89%（8/9）的肾炎患者需要全身皮质类固醇。肾炎导致0.1%（3）的患者永久停用帕博利珠单抗，0.1%（3）的患者停用帕博利珠单抗。所有被扣留的患者在症状改善后重新启动帕博利珠单抗；在这些患者中，没有一人出现肾炎复发。9名患者中56%的肾炎缓解。
免疫介导的皮肤病不良反应
帕博利珠单抗可引起免疫介导的皮疹或皮炎。剥脱性皮炎，包括Stevens-Johnson综合征、DRESS和中毒性表皮坏死松解症（TEN），已发生PD-1/PD-L1阻断抗体。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。根据严重程度停止或永久停止使用帕博利珠单抗。
其他免疫介导的不良反应
心脏/血管性：心肌炎、心包炎、血管炎神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病
眼部：可发生葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱离有关。可能会出现不同程度的视力损害，包括失明。
胃肠道：胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎
肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾衰竭）、关节炎（1.5%）、风湿性多肌痛
内分泌：甲状旁腺功能减退
血液学/免疫：溶血性贫血、再生障碍性贫血、，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应。
注意事项
早期识别和管理免疫介导的不良反应对于确保PD-1/PD-L1阻断抗体的安全使用至关重要。密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在免疫介导不良反应的临床表现。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。
根据严重程度停止或永久停止使用帕博利珠单抗。一般来说，如果帕博利珠单抗需要中断或停药，则给予系统性皮质类固醇治疗（1至2 mg/kg/天强的松或等效药物），直到改善至1级或以下。在改善到1级或以下时，开始减少皮质类固醇，并在至少1个月内继续减少。对于免疫介导的不良反应不能通过皮质类固醇治疗得到控制的患者，考虑使用其他全身性免疫抑制剂。
美国默沙东 
