安罗替尼(福可维)

本品应在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下使用

1、推荐剂量及服用方法

盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12毫克，每日1次，早餐前口服。 连续服药2周，停药1周，即3周(21天)为一个疗程。直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时 间短于12小时，则不再补服。

2、剂量调整

本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行调整以使患者能够耐受治疗。本品所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：①第一次调整剂量：10毫克，每日一次，连服2周，停药1周；②第二次调整剂量：8毫克，每日一次，连服2周，停药1周。如8毫克剂量仍无法耐受，则永久停药。

发生非出血性不良反应时，首先应参照表1的总原则进行剂量调整。当发生出血的不良反应时则参照表2进行剂置调整。

表1:根据不良反应级别的剂量调整总原则

NCICTCAE4.0:美国国家癌症研究所常见药物毒性反应分级标准4.0版。后续不良反应级别均按此标准定义。

表2:发生出血不良反应时的剂量调整原则

*出血不良反应包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、 牙龈出血、肉眼血尿、便潜血和脑出血等。

1)肝肾功能不全患者的用药

目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据。轻中度肝肾功能不全患者须在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。

2)CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂和诱导剂

CYP1A2和CYP3A4/5强抑制剂(如环丙沙星或酮康唑)可能增加本 品的血浆浓度，CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂(如奥美拉唑或利福平)可能降低本品的血浆浓度，建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其发生率。不良反应包括由研究者判定为与安罗替尼肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关以及无法判定的不良事件。由于各临床试验不是在相同条件下开展，一个临床试验中观察到的不良反应发生率与其他临床试验观察到的不良反应发生率不宜直接比较，也未必能准确预测临床实践中的真实发生率。

1、安全性特征

总结了安罗替尼已开展的23项临床试验总计1888例晚期肿瘤患者的不良反应数据，覆盖了非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌和甲状腺髓样癌等实体瘤患者。这些患者起始口服安罗替尼的剂量为12毫克，连服2周，停药1周。发生率≥10%的不良反应有：高血压、疲乏、手足综合征、高甘油三酯血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、血促 甲状腺激素升高、高胆固醇血症、甲状腺功能减退症等。

2、不良反应汇总表

表3汇总了这23项安罗替尼临床试验，观察1888例患者的不良反应发 生情况，并按照系统器官分类和发物率列出。发生频率分为：十分常见 (≥10%)，常见(1%~10%，含1%)，偶见(0.1%~1%，含0.1%) ，罕见(0.01%~0.1%，含0.01%) ，十分罕见(＜0.01%) 。在每个发生频率分组内，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。

表3:使用安罗替尼患者的不良反应发生情况

a流感样反应主要表现为寒颤、鼻塞、流鼻涕、肌肉酸痛、乏力等症状；

b水肿包括外周水肿、面部水肿、局部水肿、全身性水肿；

c超敏反应包括全身过敏性反应、上呼吸道超敏反应、急性过敏反应等；

d临床试验排除了存在创口未愈合的患者；

e咯血包括咯血和支气管出血等肺和上呼吸道的出血事件；

f消化道出血包括齿龈出血、口腔出血、咽部充血、胃出血、肠出 血、肛门出血、痔疮出血等；

g其它出血包括肿瘤出血、甲床出血、伤口出血、皮下出血、阴道出血、月经增多、子宫出血、视网膜出血、结膜出血和脑出血等；

h手足综合征在MedDRA中的术语为掌跖红肿综合征；

i肌肉骨骼痛包括背痛、肢体疼痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、颈痛、 骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；

j癫痫包括部分性癫痫发作；

3、安罗替尼重要不良反应：

基于使用安罗替尼的1888例晚期肿瘤患者的安全性特征，现重点 列出以下特定的不良反应信息。

1)出血：出血是安罗替尼最重要的不良反应，各项研究共报告了142例咯血(7.5%)，其中13例(0.7%)为3/4级咯血，3例(0.2%)因大咯血导致死亡。

2)其它出血事件：鼻衄88例(4.7%)，其中3/4级32例(0.2%)； 齿龈出血60例(3.2%) ，其中3/4级1例(0.1%)；喉部出血13例(0.7%)，上消化道出血15例(0.8%)，其中3/4修6例(0.3%) ， 2例(0.1%)死亡；下消化道出血37例(2.0%)，其中3/4例(0.2%)， 1例(0.1%)死亡；肺出血4例(0.2%) ， 1例(0.1%)死亡；脑出血6例 (0.3%)，其中3/4级4例(0.2%) ， 1例(0.1%)死亡。指/趾甲下淤血变色33例(1.8%)，阴道出血11例(9.6%)，均为1/2级。

3)高血压：高血压是安罗替尼最常见的不良反应，各项研究共报告发 生1084例(57.4%)高血压，其中3/4级283例(15.0%)。高血压在服药后2周内出现，为持续性不随连二停一给药波动。

4)心肌缺血：各项研究共报告发生33例(1.8%)心肌缺血，其中1级31例，2级2例。包括复发性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等(不包括心肌缺血的心电图)。

5)蛋白尿：各项研究共报告发生蛋白尿691例(36.6%)，其中3/4级 45例(2.4%)。

6)手足综合征：各项研究共报告发生手足综合征809例(42.9%)，其中3/4级84例(4.5%)；手足综合征多在给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。

7)胃肠道反应：各项研究共报告发生腹泻664例(35.2%)，其中3/4 级36例(1.9%)；腹痛515例(27.3%)，其中 3/4级25例(1.3%)； 恶心246例(13.0%)，其中3/4级2例(0.1%)；呕吐253例 (13.4%)，其中3/物"例(0.4%)；腹胀 110例(5.8%)，其中3/4 级3例(0.2%)；肠梗阻27例(1.4%)，其中3/4级20例(1.1%)。

8)牙龈口腔肿痛：各项研究共报告发生口腔黏膜炎220例(1L7%)， 其中3/4级14例(0.7%)；牙疼240例(12.7%)，其中3/4级4例 (0.2%) ； 口腔溃疡72例(3.8%)，其中3/4级3例(0.2%) ； 口腔疼痛33例(1.7%)，均为1/2级。

9)甲状腺功能异常：各项研究共报告发生甲状腺功能减退症388例 (20.6%)，其中3/4级4例(0.2%) ， 13例(0.7%)因为甲状腺功能减退症而哲停/停止安罗替尼治疗；甲状腺功能亢进症43例(2.3%)， 均为1/2级，未发生因甲状腺功能亢进症而暂停/停止安罗替尼治疗。血促甲状腺激素升高547例(29.0%)，其中3/4级4例(0.2%)。

10)高脂血症：各项研究共报告高甘油三酯血症711例(37.7%)，其中 3/4级84例(4.5%)；高胆固醇血症554例(29.3%)，其中3/4级9例 (0.5%)；低密度脂蛋白升高298例(15.8%)，其中3/4级11例(0.6%)。

11)上市后不良反应报告

安罗替尼批准后的临床使用过程中，除上文提及的不良反应报告外，还各报告1例急性胰腺炎和心脏毒性。由于这些反应尚不确定人群的大小，尚不能准确估计其发生率并确定与药物间的明确因果关系

本品必须在有抗肿瘤药物使用经验医生的指导下服用。

1、出血：VEG抑制剂类药物有可能增加出血风险。接受安罗替尼治疗的患者有出血事报告，包括严重出血和死亡事件。

在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风 险、凝血功能异常的患者应慎用本品，服用本品期间应严密监测血小 板、凝血酶原时间。

对于出现2级出血事件的患者应暂停安罗替尼治疗，如两周内恢复至小于2级，则下调一个剂量继续用药。如再次出血，应永久停药。一旦出现3级或以上的出血事件，则永久停药。

因临床试验排除了存在出血体质迹象或病史、用药前4周内出现大于等于 CTCAE 3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折、因此具有 以上风险的患者应在医师指导下使用。

2、高血压：接受安罗替尼治疗的患者有高血压报告，多在服药后2周内出现，不随间断停药而波动。

开始用药的前6周应每天监测血压。后续用药期间每周监测血压2~3次，发现高血压或头痛、头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停盐酸安罗替尼治疗或剂量调整。

当发生3/4级高血压(收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg)， 应暂停用药；如恢复用药后再次出现3/4级高血压，应下调一个剂量后继续用药。如3/4级高血压持续，建议停药。

出现高血压危象的患者应立即停用本品并去心内科就诊。

3、气胸：接受安罗替尼治疗的患者有气胸报告。 肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，接受安罗替尼治 疗后出现突发胸痛或呼吸困难等症状，须立即就医。确认气胸的患者 应于医院行闭式引流术或其它医学干预。

4、腹泻：接受安罗替尼治疗的患者有腹泻报告。

用药期间，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密达治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。

对发生严重或持续性腹泻、甚至脱水的患者，如果可以排除或鉴别为其他原因(肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等)导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。

5、牙龈口腔肿痛：

接受安罗替尼治疗的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的报告。

针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔粘膜炎进一步加重。可推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氮己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。

发生牙龈口腔肿痛时，可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停药措施。

6、手足综合征：接受安罗替尼治疗的患者有手足综合征报告。多在给药2周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿 胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。

2级手足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现≥3级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应停药。

7、QT间期延长：接受安罗替尼治疗的患者有QT间期延长报告。QTc间期延长可能导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死风险增加，治疗期间应每6~8周常规监测心电图。

患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期(每3-6周)进行心电图和血电解质的监测。连续两次独立心电图检 测QTc间期＞500ms的患者应暂停用药，直至QTc间期≤480ms或降至基线水平(当基线QTc间期＞480ms)，应下调一个剂量用药。

对于出现任何级别的QTc间期延长(≥450ms)并伴有下列任何一 种情况的患者应永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，并及时去心内科就诊。

8、蛋白尿：接受安罗替尼治疗的患者有蛋白尿报告。

基础肾功能不全患者应在医师指导下慎用安罗替尼并密切监测。建议患者每6~8周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者，须进行24小时尿蛋白测定，根据不良反应级别采取包括暂停用药、剂量调整和永久停药等处理措施。

9、高脂血症：接受安罗替尼治疗的患者有高脂血症报告。高脂血症的患者建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症(≥7.75mmol/升)，或2级或更高级别的高甘油三酯血症(≥2.5X正常值上限)，应使用羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。

10、癫痫发作: 接受安罗替尼治疗的患者有癫痫发作的报告。尚不确定本品是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有痴痫病史的患者应慎用。

11、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道，并且可能致命。 RPLS是一种神经障碍，可能伴随着头痛、癫痫、嗜睡、意识模糊、失明和其他视觉和神经功能障碍。可能伴随轻度至重度高血压。已确认的RPLS最佳诊断方法为核磁共振。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生RPLS的患者应永久停药。

12、伤口愈合延缓：在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道出现伤口愈合缓慢。临床研究中接受安罗替尼治疗的患者发现过愈合不良的报告。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度，由临床医师判断是否重新开始给药。