Opsynvi将马昔腾坦和他达拉非两种药物组合成单片剂，通过不同的作用机制共同发挥治疗作用。这种组合疗法能够更全面地抑制PAH的病理生理过程，包括血管收缩、纤维化、炎症等，为患者提供更有效的治疗效果。
药品称呼
通用名称：Opsynvi
商品名称：Opsynvi
英文名称：Opsynvi
中文名称：马昔腾坦/他达拉非组合片
全部名称：Opsynvi、马昔腾坦/他达拉非组合片
剂型和规格
表:Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的剂型和剂量
特殊人群用药
1、妊娠期
1)风险汇总
Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）在妊娠期被严格禁用。
马昔腾坦是Opsynvi的关键技术成分问题之一，对妊娠女性给药时可能会影响导致人类胚胎-胎儿细胞毒性。
在孕妇使用他达拉非的随机对照试验、观察性研究和病例系列中，尚未发现重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的药物相关风险。
如果患者在服用Opsynvi期间怀孕，或计划在未来怀孕，医生应明确告知她们该药物对胎儿的潜在风险，并建议采取适当的避孕措施。
2)临床考虑
肺动脉高压患者在妊娠期间面临较高的母体和胎儿风险，包括心力衰竭、中风、自然流产、宫内生长受限、早产等。对于这类患者，在妊娠前应充分了解风险并接受全面的评估和管理。
3)动物数据
a.马昔腾坦
马昔腾坦在动物实验中显示，无论给予何种试验剂量，都会导致心血管和下颌弓的融合出现异常。在所有测试剂量水平下，对妊娠晚期至哺乳期的女性给予马昔腾坦都会导致婴儿存活率下降，并损害后代的男性生育能力。
b.他达拉非
他达拉非或其代谢产物能够穿过胎盘。孕期使用他达拉非时，药物或其代谢物可能会进入胎儿体内，导致胎儿暴露于药物之中。
2、哺乳期
目前尚无有关哺乳期间人乳中他达拉非、马昔腾坦和/或其代谢物的存在、其对母乳喂养婴儿的影响或其对产奶量的影响的数据。他达拉非和/或其代谢产物在泌乳动物乳汁中的存在，提示了这些药物有可能也会出现在人类乳汁中。建议女性在服用Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）治疗期间不要母乳喂养。
3、具有生殖潜力的男性和女性
1)妊娠检测:开始Opsyvi治疗前、治疗期间每月一次以及停止治疗后一个月内，对具有生殖潜力的女性进行妊娠检测至关重要。Opsynvi中的成分（特别是马昔腾坦）可能对胚胎-胎儿造成毒性风险。必须确保女性患者在治疗期间未怀孕，并在停药后一段时间内继续监测，以防止意外怀孕带来的风险。
2)避孕:对于具有生殖潜力的女性患者，在接受Opsynvi治疗期间及治疗后1个月内，必须使用有效的避孕方法。推荐的避孕方法包括高效避孕方法（例如宫内节育器、避孕植入物或管状绝育）或方法组合（例如激素加屏障法或两者兼而有之）。如果伴侣选择输精管结扎术作为避孕方法，仍需同时使用其他避孕方法以确保避孕的有效性。
3)不孕不育症:
a.马昔腾坦:马昔腾坦可能会损害具有生殖潜力的男性的生育能力。这种影响在人类中的具体情况尚不完全清楚，且尚不清楚这种影响是否可逆。
b.他达拉非:一些研究显示，他达拉非可能会降低精子浓度，但这种影响在停药后可能会恢复。他达拉非对睾酮、促性腺激素或促排卵激素的平均浓度没有不良影响。这些研究的临床意义尚不清楚，没有研究直接评估他达拉非对人类男性或女性生育能力的长期影响。
4、儿科
Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)对儿童患者的治疗效果尚未确定。
5、老年
老年受试者在Opsynvi的临床研究中表现出与年轻受试者相似的治疗效果。
6、肾功能损害
肾功能损害透析患者由于肾功能严重受损且无法通过透析有效清除他达拉非，不建议使用Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）。对于轻度至中度肾功能损害的患者，可以使用但应谨慎并密切监测，建议剂量应与成人给药一致。
7、肝功能损害
未在终末期肝病评分（如MELD评分）≥19的模型中研究Opsynvi在严重肝功能损害患者中的治疗仪效果，缺乏直接证据支持这类患者的使用。对于严重肝功能损害或具有临床意义的肝转氨酶升高（高于基线时正常上限的3倍，即> 3 × ULN）的患者，不建议启动Opsynvi治疗。轻度至中度肝功能损害（如Child-Pugh A级或B级）的患者，Opsynvi的剂量建议与成人常规剂量一致。
禁忌症
1、妊娠
孕妇应明确禁用Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）。在对动物给药时，持续显示马昔腾坦具有致畸作用。如果患者在妊娠期间意外使用了Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片），医生应告知患者该药物对胎儿的潜在风险，并建议进行进一步的医学评估和监测。
2、过敏反应
Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）明确禁用于有马昔腾坦、他达拉非或本产品任何组分过敏反应史的患者。已知他达拉非可引起多种过敏反应，其中最严重的是史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和剥脱性皮炎。
3、伴生有机硝酸盐
Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）与有机硝酸盐之间存在显著的相互作用，这种相互作用可能导致严重的低血压。Opsynvi禁用于定期或间歇使用任何形式有机硝酸盐的患者，并且在停药后的48小时内也应避免使用硝酸盐。
4、合用鸟苷酸环化酶（GC）刺激剂
患者在服用Opsynvi（马昔腾坦/他达拉非组合片）时，应严格遵守医嘱，避免自行合用其他药物，特别是GC兴奋剂如利奥西呱，以免发生严重的药物相互作用。
药物相互作用
1、硝酸盐
硝酸盐是常用的血管扩张剂，Opsynvi中的他达拉非也是一种血管扩张剂，两者同时使用可能会导致严重的低血压。在Opsynvi最后一次给药后48小时内应避免服用硝酸盐。
2、强CYP3A4诱导剂
强CYP3A4诱导剂（如利福平）会增加肝脏对马昔腾坦的代谢速率，降低其血药浓度和疗效。避免同时使用Opsynvi和强CYP3A4诱导剂。
3、强CYP3A4抑制剂
强CYP3A4抑制剂（如酮康唑）会显著增加马昔腾坦和他达拉非的暴露量，避免联合使用。对于需要强CYP3A4抑制剂的患者，应考虑使用其他PAH（肺动脉高压）治疗方案。
4、中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂
中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂（如氟康唑）也会增加马昔腾坦的暴露量，可能导致不良反应增加。应避免将这些药物与Opsynvi联合使用。
5、α-阻断剂
他达拉非和α-阻断剂都具有降血压作用，联合使用可能导致症状性低血压。不建议将Opsynvi与多沙唑嗪等α1阻断剂联合用药。
6、抗高血压药
他达拉非作为轻度全身性血管舒张药，与某些抗高血压药物联合使用时可能会增强降压效应。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物联合用药后的血压下降幅度较小，但仍需密切监测患者的血压变化。
7、酒精
酒精和他达拉非都具有轻度血管扩张作用，联合使用时可能会增加降压作用的风险。大量饮酒与Opsynvi联合用药可能增加直立性体征和症状的可能性，如心率加快、站立血压降低、头晕和头痛。建议患者在服用Opsynvi期间避免大量饮酒。
药物过量
如果过量，应根据需要采取标准支持措施。马昔腾坦的蛋白质结合程度高，透析治疗效果较小。
1、马昔腾坦
健康受试者中单次给药马昔腾坦的最高剂量可达600毫克，这是批准剂量的60倍。在高剂量下，患者可能会出现头痛、恶心、呕吐等不良反应。这些反应可能是药物过量导致的毒性症状，需要密切关注并采取相应的支持治疗。
2、他达拉非
他达拉非健康教育男性受试者可以接受单剂量他达拉非高达500毫克的给药，而勃起功能主要障碍以及男性女性患者进行接受自己每日多剂量可达100毫克。研究表明，即使在较高的剂量下，他达拉非的不良反应与较低剂量组相似，但并未明确说明这些反应的具体性质和严重程度。
成分
1、活性成分:马昔腾坦和他达拉非
2、非活性成分:片芯:羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(低取代)、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯80、聚维酮、淀粉羟乙酸钠、十二烷基硫酸钠。
10毫克/20毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、氧化铁红、氧化铁黄、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。
10毫克/40毫克薄膜包衣:羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、滑石粉、二氧化钛、三醋精。
性状
片剂
贮存方法
1、Opsynvi应储存在20°C至25°C的室温下，避免将药物暴露在过高或过低的温度环境中。
2、将Opsynvi储存在其原始包装中，这有助于防止药物受潮、受光或受到其他物理损害。
3、Opsynvi药瓶内包含的干燥剂用于吸收瓶中的多余水分，保持片剂干燥。
4、药瓶配备有防儿童开启的瓶盖，可以防止儿童误服药物。
5、将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)和所有药物放在儿童拿不到的地方。
生产厂家
美国强生
口服，每日一次，与食物同服或不与食物同服。用水将药片整个吞下。请勿切割、压碎或咀嚼药片。如果患者未按时服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)，则尽快服用，然后在定期计划的时间服用下一剂药物。如果漏服了一剂药物，不要同时服用两剂药物。
1、对于未接受过任何PAH特异性治疗或正在从ERA单一疗法过渡的患者
Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的推荐起始剂量为一片10毫克/20毫克片剂，口服，每日一次，与食物同服或不同服，为期一周。如果耐受，将Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)滴定至一片10毫克/40毫克口服片剂，每日一次，与食物同服或不与食物同服，作为维持剂量。
2、对于从PDE5抑制剂单一疗法或PDE5抑制剂与ERA联合疗法过渡的患者
Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的建议剂量为口服，每日一次，服用10毫克/40毫克片剂。
1、超敏反应
2、胚胎-胎儿毒性
3、肝毒性
4、低血压
5、血红蛋白减少
6、视力丧失
7、听力损失
8、液体滞留
9、勃起延长
1、胚胎-胎儿毒性
Opsynvi在妊娠期间严格禁止使用，对于有生殖潜力的女性，在开始治疗前必须采取一系列预防措施来防止意外怀孕。即使已经采取了避孕措施，女性仍应每月进行一次妊娠检测，以确保没有发生意外怀孕。
2、含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略
对于所有女性，由于Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)存在胚胎-胎儿毒性风险，只能通过名为“Macitentan-Containing Products REMS”(含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略)的受限项目获得。
含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略的要求包括以下内容:
1)处方医师必须通过参加并完成专门的培训，以获得“含玛西坦的产品的风险评估和减轻策略”(Macitentan-Containing Products REMS)的认证。
2)所有女性患者(无论其生殖潜力如何)在开始使用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗前，必须参与REMS计划。
3)有生殖潜力的女性在使用Opsynvi前必须进行妊娠检测，并在治疗期间采取有效避孕措施。
4)药房必须经过Macitentan-Containing Products REMS产品认证，方可配发Opsynvi给授权接受治疗的患者。
3、肝中毒
加速康复外科(ERAS)会导致转氨酶升高、肝中毒和肝衰竭。
表中显示了Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在PAH研究的双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)组中氨基转移酶升高的发生率。
表:A DUE研究中转氨酶升高的发生率
在对PAH(肺动脉高压)数据进行的Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)双盲和联合双盲(DB)/开放标签(OL)研究中，因肝脏不良事件而中断治疗的总发生率分别为 0.9% 和 2.2%。
表中显示了马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)研究中转氨酶升高的发生率。
表:SERAPHIN研究中转氨酶升高的发生率
在与安慰剂对照的研究中，发现使用10毫克马昔腾坦的患者中，肝脏不良事件的停药率为3.3%，而安慰剂组为1.6%。
在开始Opsynvi治疗前，建议进行肝酶检测，以评估患者的肝脏基础状况。在治疗期间，如果临床上有需要，应重复进行肝酶检测，以监测肝脏功能的变化。
患者被建议报告任何可能提示肝损伤的症状，如恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、黄疸、尿色变深、发热或瘙痒。这些症状的出现可能是肝脏受损的信号。
如果出现临床相关的转氨酶升高，或伴随胆红素显著升高(> 2 x ULN)，或根据肝毒性的临床症状，应停用Opsynvi。对于没有肝毒性临床症状的患者，在肝酶水平恢复正常后，可以考虑重新开始Opsynvi治疗。对于转氨酶水平已经升高到正常上限3倍以上的患者，不建议在基线时开始使用Opsynvi。
尚未对严重肝硬化(Child-Pugh C类)患者进行研究，避免在这类患者中使用Opsynvi。
4、低血压
Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)在特定患者群体中使用时需格外谨慎，以避免因血管舒张作用导致的血压下降等不良反应。通过细致的病史询问、体格检查、用药指导与监测等措施，可以最大限度地降低潜在风险，确保患者安全用药。
5、血红蛋白减少
马昔腾坦和他达拉非等药物可能通过扩张血管、降低肺动脉压力来改善PAH患者的症状，但这种血管扩张作用也可能导致血液在体内的重新分布，影响血红蛋白的浓度和血细胞比容。
在马昔腾坦的安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受马昔腾坦10毫克治疗的患者血红蛋白浓度自基准线平均下降了约1.0克/分升，且这种下降在长达18个月的治疗期间内趋于稳定。血红蛋白降至10.0克/分升以下的患者比例在马昔腾坦组中较高(8.7%)，而在安慰剂组中较低(3.4%)。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的试验中，也观察到了类似的结果，即血红蛋白浓度和血细胞比容的下降。
在开始治疗前，应测量患者的血红蛋白浓度，以评估其贫血状态。根据临床指示，在治疗期间应定期重复测量血红蛋白浓度，以监测其变化趋势。
6、肺静脉闭塞症(PVOD)恶化
PVOD患者的肺静脉存在闭塞，这可能导致血液回流受阻和肺动脉压力异常升高。使用肺血管扩张剂可能会进一步增加肺静脉和肺毛细血管的压力，引发或加重肺水肿。目前没有关于其在静脉闭塞性疾病(包括PVOD)患者中的临床数据，出于安全考虑，不建议此类患者使用Opsynvi。如果在服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)时出现肺水肿症状，则应考虑可能伴有肺静脉闭塞症(PVOD)。如果得到证实，应停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。
7、视力丧失
非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)是视力下降(包括永久性视力丧失)的一个原因，上市后曾有报告称其与使用PDE5抑制剂(包括他达拉非)的时间相关性。这些患者中的大多数(但不是全部)具有发生非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的潜在解剖或血管风险因素，包括但不一定限于:视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。根据已发表的文献，在一般人群中年龄大于或等于50岁的男性中，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)的年发病率为每100000人中有2.5-11.8例。
服用他达拉非的患者中还报告了听力突然下降或丧失的病例，这些事件可能伴有耳鸣和头晕，目前无法直接确定这些听力问题与PDE5抑制剂的使用有直接关联，
9、液体潴留
外周水肿和液体潴留是PAH(肺动脉高压)的已知临床后果，据报告，服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)的患者中存在EARs和心力衰竭的已知影响。在Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗PAH(肺动脉高压)研究的活性对照和联合双盲/开放标签组中，活性对照组的外周水肿/液体潴留发生率为20.6%，双盲/开放标签组为17.3%。在马昔腾坦治疗PAH(肺动脉高压)的安慰剂对照研究中，马昔腾坦10毫克组的水肿发生率为21.9%，安慰剂组为20.5%。
有潜在左心室功能障碍的患者在开始ERAs治疗后发生明显液体潴留的风险特别大。在一项针对因左心室功能障碍而患有肺动脉高压的患者的小型马昔腾坦研究中，与随机分配到安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组中有更多的患者出现明显的液体潴留，并有更多的患者因心力衰竭恶化而住院。已有上市后水肿和液体潴留病例在开始马昔腾坦治疗后数周内发生的报告，其中一些病例需要利尿剂干预或因失代偿性心力衰竭住院。开始Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)治疗后，监测液体潴留迹象。如果出现具有临床意义的液体潴留，则对患者进行评估，以确定原因，如潜在的心力衰竭，可能需要停用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)。
10、与其他PDE5抑制剂联合用药
他达拉非也适用于勃起功能障碍。他达拉非片与其他PDE5抑制剂或其他治疗勃起功能障碍的药物一起服用的安全性和疗效尚未进行研究。服用Opsynvi(马昔腾坦/他达拉非组合片)片剂的患者不要服用其他PDE5抑制剂。
11、精子计数减少
马昔腾坦和其他ERAs一样，可能会对精子生成产生不良影响。就对生育力的潜在影响向男性提供咨询。
12、勃起延长
曾有PDE5抑制剂(如他达拉非)导致勃起时间延长超过4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起持续时间超过6小时)的报告。患有可能使其易患阴茎异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)或阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者风险增加。阴茎异常勃起如果不及时治疗，可能会对勃起组织造成不可逆的损害。勃起持续时间超过4小时的患者，无论是否疼痛，均应寻求紧急医疗护理。
马昔腾坦/他达拉非组合片(Opsynvi)是内皮素受体拮抗剂(ERA)马昔腾坦和磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂他达拉非的组合，适用于适用于成人肺动脉高压(PAH、世卫组织I组和世卫组织功能性分级(FC) II-III)的慢性治疗。 单独而言，马昔腾坦可降低临床恶化事件和住院的风险，他达拉非可提高运动能力。
1、硝酸盐
硝酸盐是常用的血管扩张剂，Opsynvi中的他达拉非也是一种血管扩张剂，两者同时使用可能会导致严重的低血压。在Opsynvi最后一次给药后48小时内应避免服用硝酸盐。
2、强CYP3A4诱导剂
强CYP3A4诱导剂(如利福平)会增加肝脏对马昔腾坦的代谢速率，降低其血药浓度和疗效。避免同时使用Opsynvi和强CYP3A4诱导剂。
3、强CYP3A4抑制剂
强CYP3A4抑制剂(如酮康唑)会显著增加马昔腾坦和他达拉非的暴露量，避免联合使用。对于需要强CYP3A4抑制剂的患者，应考虑使用其他PAH(肺动脉高压)治疗方案。
4、中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂
中度双重或联合CYP3A4和CYP2C9抑制剂(如氟康唑)也会增加马昔腾坦的暴露量，可能导致不良反应增加。应避免将这些药物与Opsynvi联合使用。
5、α-阻断剂
他达拉非和α-阻断剂都具有降血压作用，联合使用可能导致症状性低血压。不建议将Opsynvi与多沙唑嗪等α1阻断剂联合用药。
6、抗高血压药
他达拉非作为轻度全身性血管舒张药，与某些抗高血压药物联合使用时可能会增强降压效应。与安慰剂相比，他达拉非与这些药物联合用药后的血压下降幅度较小，但仍需密切监测患者的血压变化。
7、酒精
酒精和他达拉非都具有轻度血管扩张作用，联合使用时可能会增加降压作用的风险。大量饮酒与Opsynvi联合用药可能增加直立性体征和症状的可能性，如心率加快、站立血压降低、头晕和头痛。建议患者在服用Opsynvi期间避免大量饮酒。
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