Ponesimod(Ponvory)

PONVORY 最常见的副作用包括：

1、上呼吸道感染

2、肝酶升高（肝脏检查异常）

3、高血压

PONVORY可能引起严重副作用，包括：

1、感染

PONVORY可能会增加严重感染的风险，可能危及生命并导致死亡。PONVORY可降低血液中的白细胞（淋巴细胞）数量。

2、心率减慢

开始服用 PONVORY 时，心率减慢（心动过缓或缓慢性心律失常）。PONVORY可导致您的心率减慢，尤其是在您服用第一剂药物后。

1、感染

1）感染风险

由于淋巴组织中淋巴细胞的可逆性隔离，PONVORY导致外周淋巴细胞计数呈剂量依赖性降低至基线值的30-40%。因此，PONVORY可能增加感染的易感性。已报告与其他1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂相关的危及生命和罕见致死性感染。

2）疱疹病毒感染

在 PONVORY 的开发项目中报告了疱疹病毒感染病例；在使用其他 S1P 受体调节剂时报告了单纯疱疹病毒性脑炎和水痘带状疱疹脑膜炎。

在研究1中，PONVORY治疗患者和接受特立氟胺 14 mg 治疗患者的疱疹感染发生率均为4.8%。对于无医疗保健专业人员证实的水痘（水痘）病史或未记录完整疗程 VZV 疫苗接种的患者，应在开始 PONVORY 治疗前检测 VZV 抗体（见疫苗接种）。

3）进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性白质脑病 (PML) 是 JC 病毒 (JCV) 引起的脑部机会性病毒感染，通常仅发生于免疫功能低下的患者中，通常会导致死亡或重度残疾。与 PML 相关的典型症状多种多样，可在数天至数周内进展，包括身体一侧进行性无力或肢体笨拙、视力障碍以及思维、记忆和定向改变，导致意识模糊和人格改变。

在接受 S1P 受体调节剂和其他多发性硬化 (MS) 治疗的患者中报告了PML，并与一些风险因素相关（例如，免疫功能低下患者、免疫抑制剂多药治疗）。医生应警惕可能提示 PML 的临床症状或磁共振成像 (MRI) 结果。在出现临床体征或症状之前，MRI结果可能很明显。如果怀疑PML，应暂停 PONVORY 治疗，直至排除PML。

如果确诊PML，应停止 PONVORY 治疗。

4）既往和合并抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗

应谨慎联合使用抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗（包括皮质类固醇），因为存在叠加性免疫系统效应的风险 [参见药物相互作用]。

5）疫苗接种

对于无医疗保健专业人员证实的水痘病史或未记录完整疗程 VZV 疫苗接种的患者，应在开始 PONVORY 治疗前检测 VZV 抗体。建议抗体阴性患者在开始 PONVORY 治疗前接种完整疗程的水痘疫苗，之后应推迟开始 PONVORY 治疗4周，以使疫苗接种产生完整效果。

尚无关于服用 PONVORY 的患者接种疫苗的疗效和安全性的临床数据。如果在 PONVORY 治疗期间接种，疫苗可能效果较差。

如果需要减毒活疫苗免疫接种，则在开始 PONVORY 治疗前至少1个月接种。在 PONVORY 治疗期间和治疗后1-2周内避免使用减毒活疫苗。

2、缓慢性心律失常和房室传导延迟

由于开始 PONVORY 治疗导致心率一过性降低和房室 (AV) 传导延迟，因此必须使用上调方案以达到 PONVORY(20 mg) 的维持剂量 [参见用法用量]。

1）心率降低

开始 PONVORY 治疗可能导致 HR 一过性降低。在研究1中，5.8%的 PONVORY 治疗患者和1.6%的特立氟胺 14 mg 治疗患者在治疗开始时发生心动过缓和 ECG 上的窦性心动过缓（定义为HR < 50 bpm）。PONVORY首次滴定剂量后，心率降低通常在1小时内开始，并在2-4小时内达到最低点。心率通常在给药后4-5小时恢复至基线水平。给药第1天心率平均下降6 bpm。第1天后上调剂量时，给药后心率降低不太明显。研究1中所有患者的心动过缓均在未进行干预的情况下消退，无需中止 PONVORY 治疗。第1天，3例 PONVORY 治疗患者的无症状性给药后HR≤40 bpm；所有3例患者的基线 HR 均低于55 bpm。

2）房室传导延迟

开始 PONVORY 治疗与一过性房室传导延迟相关，其遵循与剂量滴定期间观察到的心率降低相似的时间模式。在研究1中，AV传导延迟表现为一度 AV 传导阻滞（ECG上 PR 间期延长），PONVORY治疗患者和特立氟胺 14 mg 治疗患者中的发生率分别为3.4%和1.2%。传导异常通常是一过性的、无症状的、在24小时内消除、消除而不需要干预，并且不需要干预。

中止 PONVORY 治疗。在研究1中，接受 PONVORY 治疗的患者未报告二度和三度房室传导阻滞。

如果考虑使用 PONVORY 治疗，应向以下个体寻求心脏病专家的建议：

a、有显著 QT 延长（QTc大于500 ms）

b、使用 Ia 类或 III 类抗心律失常药物治疗的房扑/房颤或心律失常 [见药物相互作用]

c、伴有不稳定型缺血性心脏病、治疗开始前6个月以上发生的失代偿性心力衰竭、心脏骤停病史、脑血管疾病（TIA、治疗开始前6个月以上发生的卒中）或未受控制的高血压

d、有莫氏 II 型二度 AV 传导阻滞或更高级别 AV 传导阻滞、病窦综合征或窦房传导阻滞病史 [见禁忌症]

治疗启动建议

a、获得所有患者的ECG，以确定是否存在既存传导异常。

b、在所有患者中，建议开始 PONVORY 治疗时进行剂量滴定，以帮助减少心脏效应 [参见用法用量]。

c、在窦性心动过缓、一度或二度 [莫氏 I 型]AV 传导阻滞或在开始治疗前6个月以上有心肌梗死或心力衰竭发作史的患者中，建议进行首次给药监测 [参见用法用量。

d、PONVORY 不推荐用于有心脏骤停、脑血管疾病（例如，TIA、治疗开始前超过6个月发生的卒中）、未控制的高血压或未治疗的重度睡眠呼吸暂停病史的患者，因为这些患者对显著心动过缓的耐受性可能较差。如果考虑治疗，应在开始治疗前征求心脏病专家的建议，以确定最适当的监测策略。

e、有复发性晕厥或症状性心动过缓病史的患者应根据总体获益-风险评估使用PONVORY。如果考虑治疗，应在开始治疗前征求心脏病专家的建议，以确定最适当的监测。

f、在同时接受降低心率药物（例如，β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂-地尔硫卓和维拉帕米，以及其他可能降低心率的药物，如地高辛）治疗的患者中，PONVORY的经验有限。PONVORY启动期间合并使用这些药物可能与重度心动过缓和心脏传导阻滞相关。如果考虑治疗，应在开始治疗前征求心脏病专家的建议，以确定最适当的监测。

另：

1、对于接受稳定剂量β受体阻滞剂的患者，在引入 PONVORY 治疗前应考虑静息心率。如果静息心率大于在长期β受体阻滞剂治疗下超过55 bpm，可引入PONVORY。如果静息心率≤55 bpm，应中断β受体阻滞剂治疗，直至基线心率 > 55 bpm。然后可以开始 PONVORY 治疗，并在 PONVORY 上调至目标维持剂量后重新开始β受体阻滞剂治疗 。

2、对于使用其他可降低心率药物的患者，在未咨询心脏病专家的情况下，通常不应开始 PONVORY 治疗，因为可能对心率产生累加效应 [参见用法用量和药物相互作用]。

治疗开始或维持治疗期间漏服的剂量

如果在治疗开始或维持治疗期间连续遗漏≥4次每日给药，则在剂量滴定第1天重新开始给药（新的起始包装），并遵循首次给药监测建议 [参见用法用量]。

3、呼吸系统影响

在 PONVORY 治疗患者中观察到1秒用力呼气量 (FEV1) 呈剂量依赖性降低和肺一氧化碳弥散量 (DLCO) 降低，主要发生在治疗开始后的第一个月。在研究1中，PONVORY治疗患者第2年 FEV1 预测值百分比较基线的降幅为8.3%，而特立氟胺 14 mg 治疗患者为4.4%。在研究1中，7例患者因肺部不良事件停用PONVORY。没有足够的信息确定治疗中止后 FEV1 或 FVC 下降的可逆性。重度呼吸系统疾病（即肺纤维化、哮喘和慢性阻塞性肺疾病）患者应慎用PONVORY。如果有临床指征，应在 PONVORY 治疗期间进行呼吸功能的肺量测定评价。

4、肝损伤

PONVORY 治疗患者可能发生转氨酶升高。

如果最近无法获得（即，最近6个月内），则在开始 PONVORY 治疗前获得转氨酶和胆红素水平。

在研究1中，4.6%接受 PONVORY 治疗的患者和2.5%接受特立氟胺 14 mg 治疗的患者发生 ALT 升高至正常上限 (ULN)5 倍或以上。17.3%接受 PONVORY 治疗的患者和8.3%接受特立氟胺 14 mg 治疗的患者发生 ALT 升高至 ULN 3 倍或以上。至 ULN 升高3倍的中位时间为3个月。大多数 (89%)ALT 升高至3倍或以上 ULN 的患者继续接受 PONVORY 治疗，在约2-4周内数值恢复至3倍 ULN 以下。

在研究1中，PONVORY治疗患者和特立氟胺 14 mg 治疗患者中因肝酶升高导致的停药率分别为2.3%和1.9%。

如果患者在治疗期间出现提示肝功能障碍的症状，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲乏、厌食、皮疹伴嗜酸性粒细胞增多或黄疸和/或深色尿，应检查肝酶。如果确认发生显著肝损伤，应停用PONVORY。

轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者无需调整剂量。不建议中度或重度肝损害（分别为 Child-Pugh B 级和 C 级）患者使用 PONVORY [见特殊人群用药]。

5、血压升高

在研究1中，PONVORY治疗患者的收缩压平均升高2.9 mmHg，舒张压平均升高2.8 mmHg，而接受特立氟胺 14 mg 治疗的患者分别升高2.8 mmHg和3.1 mmHg。治疗开始约1个月后首次检测到血压升高伴PONVORY，并持续治疗。10.1%的 PONVORY 治疗患者和9.0%的特立氟胺 14 mg 治疗患者将高血压事件报告为不良反应。1例 PONVORY 治疗患者发生高血压危象，但有长期高血压性心脏病的证据。PONVORY治疗期间应监测血压并进行适当管理。

6、皮肤恶性肿瘤

在接受 S1P 受体调节剂（包括PONVORY）治疗的患者中报告了基底细胞癌和其他皮肤恶性肿瘤病例。在研究1中，PONVORY治疗患者中基底细胞癌的发生率为0.4%，而特立氟胺 14 mg 治疗患者中为0.2%。在 PONVORY 治疗患者和其他 S1P 调节剂治疗患者中也报告了其他皮肤恶性肿瘤病例，包括黑色素瘤和鳞状细胞癌。

建议对所有患者进行定期皮肤检查，尤其是有皮肤癌危险因素的患者。建议提供者和患者监测可疑皮肤病变。如果观察到可疑的皮肤病变，应及时进行评估。与皮肤癌风险增加的患者一样，应通过穿防护服和使用具有高保护因子的防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。对于服用 PONVORY 的患者，不建议同时使用 UV-B 辐射或 PUVA 光化学疗法进行光疗。

7、胎儿风险

基于动物研究，PONVORY可能对胎儿造成危害 [见特殊人群用药]。由于大约需要1周的时间才能将 PONVORY 从体内消除，因此有生育能力的女性应采取有效的避孕措施，以避免在 PONVORY 治疗期间和停止 PONVORY 治疗后1周内妊娠。

8、黄斑水肿

S1P 受体调节剂（包括PONVORY）与黄斑水肿风险增加相关。在研究1中，1.1%的 PONVORY 治疗患者报告了黄斑水肿，而接受特立氟胺 14 mg 的患者均未报告。

建议所有患者在开始治疗前进行眼底（包括黄斑）眼科评价，如果患者在 PONVORY 治疗期间报告任何视力变化，则在任何时间再次进行眼科评价。

尚未评价黄斑水肿患者继续 PONVORY 治疗的情况。决定是否应停用 PONVORY 时，应考虑个体患者的潜在获益和风险。

有葡萄膜炎或糖尿病病史患者的黄斑水肿

有葡萄膜炎病史的患者和糖尿病患者在 S1P 受体调节剂（包括PONVORY）治疗期间发生黄斑水肿的风险增加。因此，这些患者在 PONVORY 治疗期间应定期随访检查眼底，包括黄斑。

9、可逆性后部脑病综合征

在接受1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂的患者中报告了可逆性后部脑病综合征 (PRES) 的罕见病例。开发项目中 PONVORY 治疗患者尚未报告此类事件。然而，如果 PONVORY 治疗患者出现任何非预期的神经或精神症状/体征（例如，认知缺陷、行为改变、皮质视觉障碍或任何其他神经皮质症状/体征）、任何提示颅内压升高的症状/体征或加速的神经功能恶化，医生应立即安排全面的体格检查和神经系统检查，并应考虑MRI。PRES的症状通常是可逆的，但可能演变为缺血性卒中或脑出血。延误诊断和治疗可能导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑PRES，应停用PONVORY。

10、既往免疫抑制或免疫调节治疗的非预期叠加免疫抑制作用

当从具有长期免疫效应的药物转换时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以避免对免疫系统的非预期累加效应，同时在开始 PONVORY 治疗时将疾病再激活的风险降至最低。

不建议在阿仑单抗治疗后开始 PONVORY 治疗。

11、停用 PONVORY 后残疾严重增加

停用 S1P 受体调节剂后，很少报告疾病重度加重，包括疾病反弹。停止 PONVORY 治疗后应考虑疾病重度加重的可能性。应观察患者是否出现PONVORY 停药后残疾严重增加，应根据需要进行适当治疗。

12、停用 PONVORY 后的免疫系统效应

停止 PONVORY 治疗后，ponesimod在血液中停留长达1周。在这段时间内开始其他治疗将导致同时暴露于ponesimod。在建模研究中，90%的患者在停止 PONVORY 治疗后1周内淋巴细胞计数恢复至正常范围。然而，末次给药后残留药效学作用（如降低外周淋巴细胞计数的作用）可能持续1-2周。在此期间使用免疫抑制剂可能对免疫系统产生累加效应，因此应在 PONVORY 末次给药后1-2周谨慎 [见药物相互作用]。