问题依维莫司治疗肝癌患者该如何给药?

作用机制

依维莫司 (Everolimus、Afinitor、飞尼妥)是口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，可用于肝细胞癌患者肝移植术后治疗，mTOR是调节细胞生长、增殖、代谢和血管生成的关键蛋白激酶，在40-45%的肝癌患者中都可观察到mTOR信号上调，在HepG2细胞中，磷酸化的mTOR水平升高与增殖增加相关。依维莫司能降低体外肝癌细胞活力，并在小鼠异种移植模型中，抑制细胞系来源和患者组织来源肝癌肿瘤的生长。

I期临床试验

一项在局晚期或转移性肝细胞癌患者中开展的开放标签、随机的I临床试验，通过比较两种依维莫司给药方案，根据剂量限制性毒性(DLT)的发生率确定了最大的耐受剂量(MTD)，39例患者随机分配至每日2.5-10 mg(21例)或每周20-70 mg(19例)依维莫司组。

试验结果

每日给药组患者中有5例发生DLT，每周给药组中有2例5例发生DLT，每日和每周给药的MTD分别为7.5mg和70mg。发生率≥10%的3-4级不良事件有血小板减少、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。在4例乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清阳性的患者中，3-4级ALT升高伴随血清HBV水平显著升高。治疗前可检测到和未检测到血清HBV DNA的HBsAg血清阳性患者肝炎复发的发生率分别为46.2%和7.1%(定义为ALT较基线升高>100IU/mL)，每日给药组的疾病控制率为71.4%，远高于每周给药组的44.4%。研究表明，依维莫司治疗肝癌的推荐给药方案为每日7.5 mg，且HBsAg血清阳性患者应强制性接受预防性抗病毒治疗。